不再談驚色變!一文讀透熱性驚厥的病因研究進展

                                  2022
                                  04/24

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                                  俞棟(特約) / 健康界
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                                  目前兒童發生熱性驚厥的病因尚不明確,主要認為與腦發育不成熟、免疫和遺傳易感性這三者因素相互作用有關。

                                  本文為健康界看健日報原創文章,更多深度好文請點擊:看健日報

                                  近日,有傳言稱上海一名兒童因發燒在醫院隔離期間發生死亡,隨后上海市衛健委證實當時兒童因發燒處于驚厥,而非死亡,經緊急救治已無大礙。

                                  “熱性驚厥”一詞,也由此出現在了人們的視野中。對大部分人而言,可能知之不詳,但是只要經歷過孩子驚厥的父母,都是談驚色變......本文從醫學角度探討一下熱性驚厥的病因,科學的認識及學會正確地處置,讓人們不再談驚色變。

                                  前言

                                  驚厥是兒科最常見的急癥之一,主要是由于大腦神經元一過性同步化放電導致肌肉不可控制的抽搐或肌張力的改變,可分為局灶性和全面性。而熱性驚厥是嬰幼兒期最常見的驚厥性疾病,多發生在生后3個月到5歲,主要在發熱初期或者體溫快速上升期出現驚厥,排除顱內感染以及其他可引起驚厥的疾病,預后一般良好,是一種相對年齡依賴性疾病,多數終止于5-6歲。因此,熱性驚厥的本質為發熱引起的大腦神經元異常放電所致,目前兒童發生熱性驚厥的病因尚不明確,主要認為與腦發育不成熟、免疫和遺傳易感性這三者因素相互作用有關,本文主要從遺傳和免疫兩方面來分析。

                                  1 遺傳因素

                                  目前,國內外在兒童熱性驚厥的研究上主要以分析遺傳突變熱點基因為主,學者認為遺傳因素可能是兒童發生熱性驚厥的關鍵因素,熱性驚厥具有一定的家族遺傳傾向。遺傳因素常為多基因遺傳或常染色體顯性遺傳伴不完全外顯。比如SCN1A、SCN1B、SCN9A、GABRD等基因位點突變,已認為這些基因位點的改變與熱性驚厥的發生有關,這些基因主要是離子通道及受體相關的基因突變。例如電壓門控Na+通道是一類跨膜蛋白,在控制細胞的興奮性中起重要作用,影響動作電位的去極化。電壓門控Na+通道由α、β亞基組成,其中α亞基構成電壓依賴性Na+通道,是Na+通道的主要功能區域,介導通道的開放、離子選擇、通道的快速失活。離子通道蛋白SCNIA、SCN2A、SCNlB、GABRG2、GABRD基因分別編碼電壓門控Na+通道α1、α2、β1亞基和配體門控通道GABA受體γ2亞基和δ亞基,該類基因突變,可能與家族性熱性驚厥有關。

                                  現,還有專家發現一些細胞因子相關的基因位點的突變如:IL-1Rα、IL-1β、IL-10、IL-4,也和兒童熱性驚厥的發生有關。李淑華發現有家族史病例組的IL-1β-5ll(T-T)基因型分布明顯高于無家族史病例組及對照組,說明有家族史熱性驚厥病人具有明顯的遺傳基礎,IL-1β-5ll(T-T)基因型可能是其多基因遺傳位點之一。楊宇發現熱性驚厥患兒IL-4基因突變發生率均高于對照組,李珍通過META分析發現IL-6基因-572C/G(rs1800796)多態性可能與小兒FS易感性有關,G等位基因可能是FS發病的危險因子。但也存在爭議,任曉暾認為IL-1β-511T 基因 rs16944 多態性與北方漢族兒童單純 FS 的發病無關聯;陶哲發現IL-6啟動子基因多態性與熱性驚厥并無明確相關關系。

                                  2 免疫因素

                                  兒童熱性驚厥主要首先是由感染后出現發熱導致的,如細菌、病毒等感染,引起一系列的炎性細胞因子的表達,甚至出現一些炎癥免疫風暴,導致細胞因子的過度表達,也參與了兒童熱性驚厥的發生。因此,免疫機制是兒童熱性驚厥國內外研究的熱點。

                                  兒童發熱主要由感染引起,發熱指肛溫超過37.5℃,往往兒童出現熱性驚厥時體溫在38.5℃以上,發熱激活物如細菌、病毒、真菌及寄生蟲等入侵人體,激活免疫系統,巨噬細胞及淋巴細胞可產生內生致熱源,如IL-1、IL-6、IFN、TNF等,通過多種途徑激活下丘腦體溫調節中樞,誘導發熱。在細胞免疫中,活化的抗原提呈細胞和T細胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IFN-γ等細胞因子,在T細胞激活中發揮重要作用。TH1細胞產生IL-2等細胞因子,促進細胞活化,放大免疫效應,同時分泌IFN-γ促進B細胞產生具有調理作用的抗體;TH2細胞產生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細胞因子促進B細胞增殖和分化,激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞參與超敏反應。因此,發熱后體內細胞因子水平已經可以發生明顯改變。

                                  通過分析熱性驚厥的細胞因子水平差異性,已發現部分細胞因子與驚厥有關。Kim 等的研究發現熱性驚厥組血漿中IL-6水平增高最明顯,無熱驚厥組增高程度低。在 Azab等的研究中提到熱性驚厥組血清IL-6水平較對照組增高,但在單純性熱性驚厥與復雜性熱性驚厥之間無明顯差異。Kwon等在2018年報道血清IL-6水平可增加兒童發生熱性驚厥風險,在一個多因素Logistics回歸分析也顯示高血漿IL-6水平是熱性驚厥危險因素中最有價值的一項指標。IL-10是一種多功能的抗炎性細胞因子,升高可保護神經組織,抑制驚厥發作。有研究表明熱性驚厥患兒血清IL-10水平較發熱無驚厥組、發熱有熱性驚厥史組及無熱驚厥組均明顯升高。且隨著研究不斷進展,學者們不斷發現細胞因子與熱性驚厥的有關,但各細胞因子間的相關作用及熱性驚厥的相關性仍有待進一步研究,需結合細胞因子的基因多態性等綜合分析。

                                  3 疫苗接種

                                  疫苗接種發熱是疫苗接種常見的不良反應,某些疫苗更易引起熱性驚厥,尤其是減毒活疫苗以及全細胞制備疫苗?,F根據疫苗成分主要分為減毒活疫苗、亞單位疫苗、類毒素疫苗、碳水化合物疫苗及結合疫苗等。疫苗接種后激活人體的免疫系統,最終形成記憶B細胞,當病原體再次入侵人體時可迅速激活,并及時清除病原體,避免嚴重的感染產生。因此,疫苗接種其實是一次免疫系統激活的過程,在此過程中,體內會產生一系列的細胞因子,如IL-I、IL-6、IL-10、TNF、INF等。在疫苗接種后出現發熱的兒童中,Nakayama發現IL-6、IL-1β、IFN-α明顯升高,且Blyth通過對190例接種流感疫苗后出現發熱兒童的細胞因子水平檢測發現,熱性驚厥組兒童體內INFα、IP-10、IL-6、IL-1β水平明顯高于單純發熱組。由此推測,疫苗接種后發生熱性驚厥可能與體內細胞因子水平變化有關。

                                  小結

                                  發熱是兒童感染中最常見的癥狀,甚至有些可高達40℃,但并不是每一個高熱的兒童都可能出現熱性驚厥,且在臨床上發現,熱性驚厥患兒的父母部分幼兒時期也有熱性驚厥史,具有一定的遺傳傾向,通過對FS的易感基因的基因多態性研究,已發現較多相關基因。同時發現熱性驚厥兒童的細胞因子水平具有差異性的改變,亦可能參與介導了驚厥的發生。因此兒童熱性驚厥的發生可能與多因素有關,有待進一步深入研究。

                                  參考文獻

                                  【1】Smith DK, Sadler KP, Benedum M. Febrile Seizures: Risks, Evaluation, and Prognosis. Am Fam Physician. 2019;99(7):445-450.

                                  【2】Laino D, Mencaroni E, Esposito S. Management of Pediatric Febrile Seizures. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(10):2232.

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                                  關鍵詞:
                                  發熱,熱性驚厥,FS,疫苗接種,基因突變

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